Frexalimab wirkt beim schubförmigen Typ
In der Pathogenese der Multiplen Sklerose spielt der CD40/CD40L-Signalweg eine wichtige Rolle und reguliert die Aktivierung und Funktion der beteiligten Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems. Frexalimab ist ein monoklonaler CD40L-Antikörper der 2. Generation. In der placebokontrollierten Phase-2-Studie traten nach 12 Wochen Behandlung weniger neue Gehirnläsionen in der T1-gewichteten MRT auf.
Der CD40/CD40L-Signalweg ist ein neueres Target in der Therapie der Multiplen Sklerose und mit dem Progressionsgrad assoziiert. Möglicherweise bestehe ein Link zu einer peripheren Immuntoleranz und Epstein-Barr-Virusinfektionen, die eine CD40L-Expression induzieren. Erkrankte mit Multipler Sklerose weisen eine gesteigerte CD40L-Expression an den Oberflächen aktivierter T-Zellen auf. Dies führt zu hohen Spiegeln von löslichem CD40L, die mit dem Behinderungsgrad korrelieren. Anti-CD40L der 1. Generation waren wirksam. Studien wurden aber beendet, weil sie mit einem gesteigerten thromboembolischen Risiko behaftet waren. Frexalimab wurde Fc-generiert, wodurch eine FcɣRIIa-stimulierte Thrombozytenaggregation vermieden wird.
Die Teilnehmenden der Studie waren 18 bis 55 Jahre alt und hatten eine bestätigte rezidivierend-remittierende oder eine sekundär progrediente Multiple Sklerose mit Schüben. Im Vorjahr mussten ≥1 Schub und in den letzten 2 Jahren ≥2 Schübe aufgetreten sein. Weitere Aufnahmekriterien waren u.a. Punktwerte auf der Expanded Disability Status Scale von 5–10 und der Ausschluss einer aktuellen Medikation mit Immunsuppressiva, krankheitsmodifizierenden Medikamenten und Chemotherapie. Die Behandlung erfolgte in 4 Gruppen mit 1200mg Frexalimab 4-wöchentlich intravenös, 300mg Frexalimab 2-wöchentlich subkutan, Placebo 4-wöchentlich und Placebo 2-wöchentlich. Wesentlicher Endpunkt war die Anzahl der in Woche 12 neu aufgetretenen Gadolinium-anreichernden Läsionen in der T1-gewichteten MRT verglichen mit Woche 8.
Die Erkrankten waren durchschnittlich 36,6 Jahre alt und 66% waren Frauen. 94% hatten eine rezidivierend-remittierende Multiple Sklerose und 6% den sekundär progredienten Typ mit Schüben. 52 Teilnehmende erhielten 1200mg Frexalimab, 51 bekamen 300mg Frexalimab, 12 Placebo intravenös und 14 Placebo subkutan. 125 Personen (97%) beendeten die 12-wöchige doppelblinde Phase. Eine Off-Label-Periode mit Switch der Verumgruppen schloss sich an.
Hinsichtlich des primären Endpunktes waren die 1200mg- und 300mg-Gruppen der gepoolten Placebogruppe überlegen:
- in der MRT 0,2 neue Läsionen, 0,3 neue Läsionen und 1,4 neue Läsionen,
- Ratenverhältnis verglichen mit Placebo 0,11 und 0,21 sowie
- keine neuen Läsionen bei 85%, 84% und 50%.
Neue Schübe kamen bei 0% (1200mg Frexalimab) 4% (300mg Frexalimab) und 4% (Placebo) vor. Frexalimab reduzierte die Level der Neurofilament-Leichtketten und der CXCL13-Spiegel. Eine Post-hoc-Analyse der Open-Label-Phase (212–280 Wochen) bestätigte anhaltend wenige neue Läsionen in den Frexalimab-Gruppen. 96% mit 1200mg Frexalimab wiesen in Woche 24 keine neuen Läsionen auf.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren COVID-19 und Kopfschmerzen. Schwere Komplikationen kamen nicht vor. Insbesondere traten keine thromboembolischen Ereignisse auf. Bei 2 Erkrankten mit 1200mg Frexalimab stieg die Alaninaminotransferase signifikant ohne begleitende Bilirubinerhöhung an. Die Werte besserten sich unter fortgesetzter Therapie.
Fazit:
Frexalimab verhinderte neue zentrale Läsionen. Die Effektivität belegten die reduzierten Neurofilament-Leichtketten als Biomarker der neuroaxonalen Schädigung und von CXCL13 als Reflektor der inflammatorischen Aktivität. Die Studie sei zu klein und zu kurz gewesen, um endgültige Schlüsse zu ziehen, so Fox et al. Die Ergebnisse müssten in größeren Untersuchungen bestätigt und der längerfristige Zusammenhang mit dem klinischen Behinderungsgrad analysiert werden.
Quelle:
Autor Studienreferat: Dr. med. Susanne Krome, Melle